Ter gelegenheid van de 90e verjaardag van Raphael Mechoulam heeft professor Roger Pertwee, emeritus hoogleraar aan de Universiteit van Aberdeen en lange tijd bestuurslid van de IACM, de volgende tekst geschreven.
De 90ste verjaardag van Professor Raphael Mechoulam, een topwetenschapper en pionier op het gebied van cannabis.
School of Medical Sciences, The Institute of Medical Sciences, Universiteit van Aberdeen, Aberdeen, Schotland, UK.
Op 5 november 2020 viert professor Raphael Mechoulam, die algemeen wordt erkend als een van de grootste wetenschappers op het gebied van cannabinoïdenonderzoek, en die nog steeds actief onderzoek verricht, zijn 90e verjaardag. Raphael Mechoulam werd geboren in Bulgarije, maar emigreerde samen met zijn Joodse ouders in 1949 naar Israël. Hij behaalde in 1952 een MSc in biochemie aan de Hebreeuwse Universiteit van Jeruzalem en vervolgens een PhD in chemie aan het Weizmann Instituut in Rehovot, nabij Tel Aviv. Vervolgens deed hij postdoctoraal onderzoek aan het Rockefeller Instituut in New York, voordat hij in 1965 terugkeerde naar de Hebreeuwse Universiteit van Jeruzalem, waar hij in 1972 werd benoemd tot universitair hoofddocent en in 1975 tot hoogleraar Medicinale chemie. Het is aan de Hebreeuwse Universiteit waar hij zijn prestigieuze onderzoekscarrière naar cannabinoïden begon, en waar hij nog steeds gevestigd is. Hieronder worden slechts enkele van zijn vele grote prestaties in verband met cannabinoïden belicht.
Toen Raphael Mechoulam in de jaren 1960 met zijn cannabinoïde-experimenten begon, was er vanaf het midden van de 19e eeuw al heel wat onderzoek gedaan naar de chemie van de Cannabisplant, waaronder de opheldering van de structuur van cannabinol, dat slechts een van de vele cannabinoïde (fytocannabinoïde) bestanddelen van cannabis is [1]. Het waren echter Mechoulam en enkele van zijn medewerkers van de Hebreeuwse Universiteit die, in een reeks artikelen vanaf 1963 [2-5], voor het eerst melding maakten van de isolatie, structuuropheldering, stereochemie en activiteit van "9-tetrahydrocannabinol ("9-THC), het belangrijkste psychoactieve bestanddeel van cannabis, dat oorspronkelijk "1-THC" werd genoemd [2-3]. Zij rapporteerden ook de isolatie en de structurele opheldering en chemische synthese van talrijke bijkomende cannabinoïden, zoals cannabidiol [4], cannabigerol, cannabichromeen en sommige cannabinoïde carbonzuren, prestaties die bijvoorbeeld de bepaling van de farmacologische werking van cannabis en zijn fytocannabinoïden sterk vergemakkelijkten [1]. Belangrijk is dat Mechoulam redacteur en ook hoofdstukken bijdroeg, net als ik, aan een boek getiteld œMarijuana [6] dat een uitstekende en zeer nuttige historische bron is van informatie over de toenmalige stand van zaken betreffende de chemie, de farmacologie, het metabolisme en de klinische effecten van cannabis/cannabinoïden tot 1973, en dus over informatie die de weg vrijmaakte voor belangrijke nieuwe ontdekkingen over cannabinoïden die door Mechoulam en anderen na 1973 werden gedaan (zie bijvoorbeeld hieronder).
Gedurende bijna twee decennia na de identificatie van THC werd aangenomen dat de werkingsmechanismen ervan volledig "niet-specifiek" waren. In de jaren tachtig suggereerden bevindingen van verschillende onderzoeksgroepen echter dat dit misschien niet waar was. Zo toonden Mechoulam en zijn medewerkers aan dat bepaalde cannabinoïden stereoselectief zijn [7]. Deze bevindingen moedigden een zoektocht aan naar een cannabinoïde receptor in zoogdieren tiῳsues, en deze zoektocht leidde tot de ontdekking van twee G eiwitgekoppelde cannabinoïde receptoren [7-8], de eerste (CB1) ontdekt tussen 1988 en 1990 [9-10], en de tweede (CB2) ontdekt in 1993 [11]. Het in de late jaren 1980 verkregen bewijs dat zoogdierweefsels de CB1 receptor tot expressie brengen, leidde onmiddellijk tot een zoektocht naar een door deze weefsels geproduceerde chemieῬ die deze receptor kan activeren. De race om zo'n "endocannabinoïde" te ontdekken werd gewonnen door Mechoulam. Hij leidde onderzoek dat overtuigend bewijs leverde (i) dat N-arachidonoyl ethanolamine, dat hij en zijn medewerkers anandamide noemden, een endogeen geproduceerde verbinding is die de CB1 recῥptor kan activeren [12], en (ii) dat 2-arachidonoylglycerol ook een cannabinoïde receptor-activerende endocannabinoïde is [13]. Zeer verstandig, gezien de lipofiliteit van fytocannabinoïden zoals THC, had Mechoulam besloten om endocannabinoïden te zoeken onder de endogene lipofiele verbindingen in plaats van endogene peptiden, ook al was hier in Aberdeen al geconstateerd dat bepaalde peptidenῥs, end`rfinen genaamd, dienen als endogene activatoren van opioïdreceptoren (14). Later werden ook andere lipofiele endocannabinoïden ontdekt [15].
De ontdekking van het endocannabinoïde systeem heeft het onderzoek naar cannabinoïden een sterke impuls gegeven, vooral toen vervolgens werd aangetoond dat dit systeem een belangrijke beschermende rol speelt bij verschillende ernstige aandoeningen binnen en buiten het centrale zenuwstelsel [16], waardoor de mogelijkheid ontstond dat sommige aandoeningen kunnen worden behandeld met geneesmiddelen die de niveaus van beschermend vrijgemaakte endocannabinoïden binnen en/of buiten het centrale zenuwstelsel verhogen door (i) hun niveaus te verhogen via remming van hun metabolisme of cellulaire heropname en/of (ii) hun vermogen om cannabinoïdereceptoren te activeren te versterken door toediening van een positieve allosterische modulator van deze receptoren [16-19].
Tot de vele andere verwezenlijkingen van Raphael Mechoulam behoren het ontwerp en de synthese van talrijke belangrijke nieuwe cannabinoïden die dienen als waardevolle experimentele instrumenten of een belangrijk therapeutisch potentieel hebben. Tot deze synthetische verbindingen behoren onder meer HU-210, HU-211, HU-308 en HU-580. Aldus,
(i) HU-210 is een synthetisch analoog van THC, en een trans-isomeer, dat zich gedraagt als een zeer krachtige, zeer doeltreffende CB1- en CB2-agonist van de cannabinoïde-receptor [8];
(ii) HU-211 is de synthetische cis-enantiomeer van HU-210, en vertoont veel minder activiteit dan HU-210 als cannabinoïde-receptoragonist [8];
(iii) HU-308 vertoont een veel grotere affiniteit voor CB2 dan voor CB1 cannabinoïde receptoren, en is een CB2-selectieve agonist [8];
(iv) HU-580 is een synthetische methylester van het fyocannabinoïde, cannabidiolzuur (CBDA), dat een grotere werkzaamheid en een bredere klokvormige dosis-responscurve vertoont dan CBDA (of cannabidiol) als versterker van de activering van 5-HT1A serotonerge receptoren en als remmer van tekenen van angst en van door chemotherapie veroorzaakte misselijkheid bij ratten, en dat veel stabieler en dus veel œdruggableer is dan CBDA [20).
Concluderend kan worden gesteld dat Raphael Mechoulam gedurende zijn hele onderzoekscarrière op het gebied van cannabinoïden keer op keer blijk heeft gegeven van een verbazingwekkend vermogen om zowel spannende, originele en belangrijke ideeën aan te dragen die de kennis over de preklinische en klinische farmacologie, de biochemie en de medicinale chemie van cannabinoïden sterk hebben bevorderd, als deze ideeën met groot succes uit te voeren. Dit is niet in de laatste plaats te danken aan zijn vermogen (i) om in zijn laboratorium zeer getalenteerde onderzoeksteams samen te stellen en zowel als chemicus als als bioloog te denken - een krachtige combinatie, (ii) om te onderkennen hoe zijn ideeën/ontdekkingen in de kliniek kunnen worden benut, en vervolgens (iii) om productieve samenwerkingsverbanden aan te gaan met clinici, met preklinische farmacologen/biologen en met farmaceutische bedrijven. Bovendien is het opmerkelijk dat zijn familienaam vaak wordt gebruikt voor het benoemen van keynote-lezingen op conferenties (bv. œMechoulam Lecture), en voor het benoemen van prestigieuze prijzen zoals de International Cannabinoid Research Society™s œMechoulam Award. Zelf heeft hij natuurlijk ook vele uitstekende prijzen ontvangen (zie https://en.wikipedia.org/wiki/Raphael_Mechoulam), en is hij auteur of medeauteur van vele uitstekende peer-reviewed papers, in die mate zelfs dat hij œHighly Cited Researcher Awards heeft ontvangen (bv. van Clarivate Analytics) als erkenning dat hij behoort tot de top 1% van onderzoekers in de wereld voor meest geciteerde documenten op een bepaald gebied en in een bepaald jaar. Ik wens Raphi Mechoulam een zeer gelukkige 90e verjaardag!
Referenties
1. Mechoulam, R.; Hanuš, L.O.; Pertwee, R.; Howlett, A.C. Early phytocannabinoid chemistry to endocannabinoids and beyond. Nat. Rev. Neurosci. 2014, 15, 757-764.
2. Gaoni, Y.; Mechoulam, R. Isolation, structure and partial synthesis of an active constituent of hashish. J. Amer. Chem. Soc. 1964, 86, 1646-1647.
3. Mechoulam, R.; Gaoni, Y. De absolute configuratie van Δ1-tetrahydrocannabinol, het belangrijkste actieve bestanddeel van hasjiesj. Tetrahedron Letters 1967, 8, 1109-1111.
4. Mechoulam, R.; Shvo, Y. Hasjiesj. 1. De structuur van cannabidiol. Tetrahedron 1963, 19, 2073-2078.
5. Mechoulam, R.; Shani A.; Edery H.; Grunfeld, Y. Chemical basis of hashish activity. Science 1970, 169, 611-612.
6. Mechoulam, R. Marijuana. Chemistry, pharmacology, metabolism, and clinical effects; Academic Press, New York, USA, 1973.
7. Howlett, A.C.; Barth F.; Bonner T.I.; Cabral G.; Casellas P.; Devane W.A.; Felder C.C.; Herkenham, M.; Mackie, K.; Martin, B.R.; Mechoulam, R.; Pertwee, R.G. International Union of Pharmacology. XXVII. Classificatie van cannabinoïde receptoren. Pharmacol. Rev. 2002, 54, 161-202.
8. Pertwee, R.G.; Howlett, A.C.; Abood, M.E.; Alexander, S.P.H.; Di Marzo, V.; Elphick, M.R.; Greasley, P.J.; Hansen, H.S.; Kunos, G.; Mackie, K.; Mechoulam, R.; Ross, R.A. International Union of Basic and Clinical Pharmacology. LXXIX. Cannabinoïde receptoren en hun liganden: verder dan CB1 en CB2. Pharmacol. Rev. 2010, 62, 588-631.
9. Devane, W.A.; Dysarz, F.A.; Johnson, M.R; Melvin, L.S.; Howlett, A.C. Determination and characterization of a cannabinoid receptor in rat brain. Mol. Pharmacol. 1988, 34, 605-613.
10. Matsuda, L.A.; Lolait, S.J.; Brownstein, M.J.; Young, A.C.; Bonner, T.I. Structure of a cannabinoid receptor and functional expression of the cloned cDNA. Nature 1990, 346, 561-564.
11. Munro, S.; Thomas, K.L.; Abu-Shaar, M. Moleculaire karakterisering van een perifere receptor voor cannabinoïden. Nature 1993, 365, 61-65.
12. Devane, W.A.; Hanuš, L.; Breuer, A.; Pertwee, R.G.; Stevenson, L.A.; Griffin, G.; Gibson, D.; Mandelbaum, A.; Etinger, A.; Mechoulam, R. Isolation and structure of a brain constituent that binds to the cannabinoid receptor. Science 1992, 258, 1946-1949.
13. Mechoulam, R.; Ben-Shabat, S.; Hanuš, L.; Ligumsky, M.; Kaminski, N.E.; Schatz, A.R.; Gopher, A.; Almog, S.; Martin, B.R.; Compton, D.R.; Pertwee, R.G.Griffin, G.; Bayewitch, M.; Barg, J.; Vogel, Z. Identification of an endogenous 2-monoglyceride, present in canine gut, that binds to cannabinoid receptors. Biochem. Pharmacol. 1995, 50, 83-90.
14. Hughes, J.; Smith, T.W.; Kosterlitz, H.W.; Fothergill, L.A.; Morgan, B.A.; Morris, H.R. Identification of 2 related pentapeptides from brain with potent opiate agonist activity. Nature 1975, 258, 577-579.
15. Pertwee, R.G. Endocannabinoïden en hun farmacologische werking. In: Endocannabinoïden. Ed. Pertwee, R.G. Springer-Verlag: Berlin, Germany, 2015; 231: pp. 1-37.
16. Pertwee, R.G. Het therapeutisch potentieel van geneesmiddelen die gericht zijn op cannabinoïdereceptoren of die de weefselniveaus of -acties van endocannabinoïden moduleren. AAPS Journal 2005, 7, E625-E654.
17. so das sonst, Pertwee, R.G. Liganden die gericht zijn op cannabinoïde receptoren in de hersenen: van THC tot anandamide en verder. Addict. Biol. 2008, 13, 147-159.
18. Pertwee, R.G. Elevating endocannabinoid levels: pharmacological strategies and potential therapeutic applications. Proc. Nutr. Soc. 2014, 73, 96-105.
19. Slivicki, R.A.; Xu, Z.L.; Kulkarni, P.M.; Pertwee, R.G.; Mackie, K.; Thakur, G.A.; Hohmann, A.G. Positive allosteric modulation of cannabinoid receptor type 1 suppresses pathological pain without producing tolerance or dependence. Biol. Psychiatry 2018, 84, 722-733.
20. Pertwee, R.G.; Rock, E.M.; Guenther, K.; Limebeer, C.L.; Stevenson, L.A.; Haj, C.; Smoum, R.; Parker, L.A.; Mechoulam, R. Cannabidiolic acid methyl ester, een stabiel synthetisch analoog van cannabidiolzuur, kan 5-HT1A receptor-gemedieerde onderdrukking van misselijkheid en angst bij ratten veroorzaken. Br. J. Pharmacol. 2018, 175, 100-112