In occasione del 90° compleanno di Raphael Mechoulam, il professor Roger Pertwee, professore emerito dell'Università di Aberdeen e membro di lunga data del Consiglio direttivo della IACM, ha scritto il seguente testo.
Il 90° compleanno del professor Raphael Mechoulam, scienziato e pioniere dei cannabinoidi.
Scuola di Scienze Mediche, Istituto di Scienze Mediche, Università di Aberdeen, Aberdeen, Scozia, Regno Unito.
Il 5 novembre 2020, il professor Raphael Mechoulam, ampiamente riconosciuto come uno dei più grandi scienziati nel campo della ricerca sui cannabinoidi e tuttora attivo ricercatore, festeggerà il suo 90° compleanno. Raphael Mechoulam è nato in Bulgaria ma, insieme ai suoi genitori ebrei, è emigrato in Israele nel 1949. Nel 1952 ha conseguito un master in biochimica presso l'Università Ebraica di Gerusalemme e successivamente un dottorato di ricerca in chimica presso l'Istituto Weizmann di Rehovot, vicino a Tel Aviv. Ha poi svolto attività di ricerca post-dottorato presso il Rockefeller Institute di New York, prima di tornare all'Università Ebraica di Gerusalemme nel 1965, dove è stato nominato professore associato nel 1972 e professore di chimica medica nel 1975. È proprio all'Università Ebraica che ha iniziato la sua prestigiosa carriera di ricerca sui cannabinoidi e dove si trova tuttora. Di seguito sono riportati solo alcuni dei suoi grandi successi legati ai cannabinoidi.
Quando Raphael Mechoulam iniziò i suoi esperimenti sui cannabinoidi negli anni '60, era già stata condotta una notevole quantità di ricerche, a partire dalla metà del XIX secolo, sulla chimica della pianta di Cannabis, compresa l'elucidazione della struttura del cannabinolo, che è solo uno dei molti cannabinoidi (fitocannabinoidi) costituenti della cannabis [1]. Tuttavia, furono Mechoulam e alcuni suoi collaboratori della Hebrew University che, in una serie di articoli a partire dal 1963 [2-5], riportarono per la prima volta l'isolamento, l'elucidazione della struttura, la stereochimica e l'attività del "9-tetraidrocannabinolo ("9-THC), che è il principale costituente psicoattivo della cannabis e che originariamente era stato chiamato "1-THC [2-3]. Hanno anche riportato l'isolamento e l'elucidazione strutturale e la sintesi chimica di numerosi cannabinoidi aggiuntivi, come il cannabidiolo [4], il cannabigerolo, il cannabicromene e alcuni acidi carbossilici cannabinoidi, risultati che, ad esempio, hanno facilitato notevolmente la determinazione delle azioni farmacologiche della cannabis e dei suoi fitocannabinoidi [1]. È importante notare che Mechoulam ha curato e contribuito con alcuni capitoli, come me, a un libro intitolato œMarijuana [6] che è un'eccellente e utilissima fonte storica di informazioni sullo stato dell'arte della chimica, della farmacologia, del metabolismo e degli effetti clinici della cannabis/cannabinoidi fino al 1973, nonché sulle informazioni che hanno aperto la strada a nuove importanti scoperte sui cannabinoidi fatte da Mechoulam e da altri dopo il 1973 (per esempio, vedi sotto).
Per quasi due decenni dopo l'identificazione del THC, si riteneva che i suoi meccanismi d'azione fossero del tutto "aspecifici". Tuttavia, negli anni '80, i risultati ottenuti da diversi gruppi di ricerca hanno suggerito che ciò potrebbe non essere vero. Tra questi, i risultati ottenuti da Mechoulam e dai suoi collaboratori che dimostrano che alcuni cannabinoidi mostrano una stereoselettività [7]. Tali scoperte incoraggiarono la ricerca di un recettore per i cannabinoidi nei tiῳs dei mammiferi, ricerca che portò alla scoperta di due recettori per i cannabinoidi accoppiati a proteine G [7-8], il primo (CB1) scoperto tra il 1988 e il 1990 [9-10] e il secondo (CB2) scoperto nel 1993 [11]. L'evidenza ottenuta alla fine degli anni '80 che i tessuti dei mammiferi esprimono il recettore CB1 ha immediatamente stimolato la ricerca di una sostanza chimicaῬ prodotta da questi tessuti in grado di attivare questo recettore. La corsa alla scoperta di tale ˜endocannabinoide™ è stata vinta da Mechoulam. Egli ha condotto una ricerca che ha fornito prove convincenti (i) che la N-arachidonoil etanolamina, che lui e i suoi collaboratori hanno chiamato anandamide, è un composto prodotto endogenamente che può attivare il recettore CB1 [12], e (ii) che il 2-arachidonoilglicerolo è anch'esso un endocannabinoide che attiva il recettore dei cannabinoidi [13]. Molto saggiamente, data la lipofilia dei fitocannabinoidi come il THC, Mechoulam aveva deciso di cercare gli endocannabinoidi tra i composti lipofili endogeni piuttosto che tra i peptidi endogeni, anche se alcuni peptidiῥ, denominati end'rfine, erano già stati trovati, qui ad Aberdeen, a fungere da attivatori endogeni dei recettori oppioidi (14). Successivamente sono stati scoperti anche altri endocannabinoidi lipofili [15].
La scoperta del sistema endocannabinoide ha dato grande impulso alla ricerca sui cannabinoidi, soprattutto quando è emersa l'evidenza che questo sistema svolge un importante ruolo protettivo in diversi disturbi gravi sia all'interno che all'esterno del sistema nervoso centrale [16], sollevando la possibilità che alcuni disturbi possano essere trattati con farmaci che aumentano i livelli di endocannabinoidi rilasciati in modo protettivo all'interno e/o all'esterno del sistema nervoso centrale (i) aumentandone i livelli attraverso l'inibizione del loro metabolismo o della ricaptazione cellulare e/o (ii) rafforzando la loro capacità di attivare i recettori cannabinoidi attraverso la somministrazione di un modulatore allosterico positivo di questi recettori [16-19].
Tra i molti altri risultati ottenuti da Raphael Mechoulam vi sono la progettazione e la sintesi di numerosi e importanti cannabinoidi innovativi che fungono da preziosi strumenti sperimentali o hanno un importante potenziale terapeutico. Questi composti sintetici includono, tra i tanti, HU-210, HU-211, HU-308 e HU-580. Così,
(i) L'HU-210 è un analogo sintetico del THC, e un isomero trans, che si comporta come un agonista altamente potente e ad alta efficacia dei recettori CB1 e CB2 dei cannabinoidi [8];
(ii) L'HU-211 è l'enantiomero cis sintetico dell'HU-210 e mostra un'attività molto minore rispetto all'HU-210 come agonista del recettore dei cannabinoidi [8];
(iii) L'HU-308 mostra un'affinità molto maggiore per i CB2 che per i recettori cannabinoidi CB1 ed è un agonista CB2-selettivo [8];
(iv) L'HU-580 è un estere metilico sintetico del fitocannabinoide, l'acido cannabidiolico (CBDA), che mostra una maggiore potenza e una curva dose-risposta a campana più ampia rispetto al CBDA (o al cannabidiolo) come potenziatore dell'attivazione dei recettori serotoninergici 5-HT1A e come inibitore dei segni di ansia e della nausea indotta dalla chemioterapia nei ratti, ed è molto più stabile e quindi più œdruggibile, rispetto al CBDA [20].
In conclusione, nel corso della sua carriera di ricerca nel campo dei cannabinoidi, Raphael Mechoulam ha dimostrato più volte un'incredibile capacità di proporre idee originali e importanti che hanno contribuito notevolmente a far progredire le conoscenze sulla farmacologia preclinica e clinica, sulla biochimica e sulla chimica medicinale dei cannabinoidi, e di portare avanti queste idee con grande efficacia. Ciò è dovuto non da ultimo alla sua capacità (i) di creare gruppi di ricerca di grande talento nel suo laboratorio, di pensare sia come chimico che come biologo - una combinazione potente, (ii) di riconoscere come le sue idee/scoperte potrebbero essere sfruttate nella clinica, e quindi (iii) di avviare collaborazioni produttive con clinici, con farmacologi/biologi preclinici e con aziende farmaceutiche. Inoltre, è degno di nota il fatto che il suo cognome venga spesso utilizzato per dare il nome alle conferenze (ad esempio œMechoulam Lecture) e a premi prestigiosi come l'International Cannabinoid Research Society™s œMechoulam Award. Egli stesso, naturalmente, ha ricevuto molti premi eccezionali (si veda https://en.wikipedia.org/wiki/Raphael_Mechoulam) ed è stato autore o coautore di molti eccellenti documenti sottoposti a revisione paritaria, tanto da ricevere gli œHighly Cited Researcher Awards (ad esempio da Clarivate Analytics) come riconoscimento per essersi classificato tra i primi 1% dei ricercatori al mondo per i documenti più citati in un campo specifico e in un anno particolare. Auguro a Raphi Mechoulam un felice 90° compleanno!
Riferimenti
1. Mechoulam, R.; Hanuš, L.O.; Pertwee, R.; Howlett, A.C. Dalla chimica dei fitocannabinoidi agli endocannabinoidi e oltre. Nat. Rev. Neurosci. 2014, 15, 757-764.
2. Gaoni, Y.; Mechoulam, R. Isolamento, struttura e sintesi parziale di un costituente attivo dell'hashish. J. Amer. Chem. Soc. 1964, 86, 1646-1647.
3. Mechoulam, R.; Gaoni, Y. La configurazione assoluta del Δ1-tetraidrocannabinolo, il principale costituente attivo dell'hashish. Tetrahedron Letters 1967, 8, 1109-1111.
4. Mechoulam, R.; Shvo, Y. Hashish. 1. La struttura del cannabidiolo. Tetrahedron 1963, 19, 2073-2078.
5. Mechoulam, R.; Shani A.; Edery H.; Grunfeld, Y. Basi chimiche dell'attività dell'hashish. Science 1970, 169, 611-612.
6. Mechoulam, R. Marijuana. Chimica, farmacologia, metabolismo ed effetti clinici; Academic Press, New York, USA, 1973.
7. Howlett, A.C.; Barth F.; Bonner T.I.; Cabral G.; Casellas P.; Devane W.A.; Felder C.C.; Herkenham, M.; Mackie, K.; Martin, B.R.; Mechoulam, R.; Pertwee, R.G. International Union of Pharmacology. XXVII. Classificazione dei recettori dei cannabinoidi. Pharmacol. Rev. 2002, 54, 161-202.
8. Pertwee, R.G.; Howlett, A.C.; Abood, M.E.; Alexander, S.P.H.; Di Marzo, V.; Elphick, M.R.; Greasley, P.J.; Hansen, H.S.; Kunos, G.; Mackie, K.; Mechoulam, R.; Ross, R.A. International Union of Basic and Clinical Pharmacology. LXXIX. Recettori dei cannabinoidi e loro ligandi: oltre i CB1 e i CB2. Pharmacol. Rev. 2010, 62, 588-631.
9. Devane, W.A.; Dysarz, F.A.; Johnson, M.R; Melvin, L.S.; Howlett, A.C. Determinazione e caratterizzazione di un recettore cannabinoide nel cervello di ratto. Mol. Pharmacol. 1988, 34, 605-613.
10. Matsuda, L.A.; Lolait, S.J.; Brownstein, M.J.; Young, A.C.; Bonner, T.I. Struttura di un recettore cannabinoide ed espressione funzionale del cDNA clonato. Nature 1990, 346, 561-564.
11. Munro, S.; Thomas, K.L.; Abu-Shaar, M. Caratterizzazione molecolare di un recettore periferico per i cannabinoidi. Nature 1993, 365, 61-65.
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15. Pertwee, R.G. Gli endocannabinoidi e le loro azioni farmacologiche. In: Endocannabinoidi. Ed. Pertwee, R.G. Springer-Verlag: Berlino, Germania, 2015; 231: pp. 1-37.
16. Pertwee, R.G. Il potenziale terapeutico dei farmaci che hanno come bersaglio i recettori dei cannabinoidi o che modulano i livelli tissutali o le azioni degli endocannabinoidi. AAPS Journal 2005, 7, E625-E654.
17. so das sonst, Pertwee, R.G. Ligands that target cannabinoid receptors in the brain: from THC to anandamide and beyond. Addict. Biol. 2008, 13, 147-159.
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