À l'occasion du 90e anniversaire de Raphael Mechoulam, Roger Pertwee, professeur émérite à l'université d'Aberdeen et membre de longue date du conseil d'administration de l'IACM, a rédigé le texte suivant.
90e anniversaire du professeur Raphael Mechoulam, scientifique et pionnier de premier plan dans le domaine des cannabinoïdes.
École des sciences médicales, Institut des sciences médicales, Université d'Aberdeen, Aberdeen, Écosse, Royaume-Uni.
Le 5 novembre 2020, le professeur Raphael Mechoulam, qui est largement reconnu comme l'un des plus grands scientifiques dans le domaine de la recherche sur les cannabinoïdes et qui est toujours un chercheur actif, fêtera son 90e anniversaire. Raphael Mechoulam est né en Bulgarie, mais il a émigré en Israël avec ses parents juifs en 1949. Il a obtenu une maîtrise en biochimie en 1952 à l'Université hébraïque de Jérusalem, puis un doctorat en chimie à l'Institut Weizmann de Rehovot, près de Tel Aviv. Il a ensuite effectué des recherches postdoctorales à l'Institut Rockefeller à New York, avant de retourner à l'Université hébraïque de Jérusalem en 1965, où il a été nommé professeur associé en 1972 et professeur de chimie médicinale en 1975. C'est à l'Université hébraïque qu'il a commencé sa prestigieuse carrière de chercheur sur les cannabinoïdes et qu'il se trouve toujours. Quelques-unes de ses nombreuses et importantes réalisations dans le domaine des cannabinoïdes sont présentées ci-dessous.
Lorsque Raphael Mechoulam a commencé ses expériences sur les cannabinoïdes dans les années 1960, un nombre considérable de recherches avaient déjà été menées sur la chimie de la plante de cannabis depuis le milieu du XIXe siècle, y compris l'élucidation de la structure du cannabinol, qui n'est que l'un des nombreux cannabinoïdes (phytocannabinoïdes) présents dans le cannabis [1]. Cependant, c'est Mechoulam et certains de ses collaborateurs de l'Université hébraïque qui, dans une série d'articles publiés à partir de 1963 [2-5], ont rapporté pour la première fois l'isolement, l'élucidation de la structure, la stéréochimie et l'activité du "9-tétrahydrocannabinol" ("9-THC"), qui est le principal constituant psychoactif du cannabis et qui était à l'origine appelé "1-THC" [2-3]. Ils ont également rapporté l'isolement, l'élucidation structurelle et la synthèse chimique de nombreux autres cannabinoïdes, tels que le cannabidiol [4], le cannabigérol, le cannabichromène et certains acides carboxyliques cannabinoïdes, des réalisations qui, par exemple, ont grandement facilité la détermination des actions pharmacologiques du cannabis et de ses phytocannabinoïdes [1]. Il est important de noter que Mechoulam a édité et contribué à des chapitres, tout comme moi, à un livre intitulé ŒMarijuana [6] qui est une excellente et très utile source historique d'informations sur l'état de l'art concernant la chimie, la pharmacologie, le métabolisme et les effets cliniques du cannabis/cannabinoïdes jusqu'en 1973, ainsi que sur les informations qui ont ouvert la voie à de nouvelles découvertes importantes sur les cannabinoïdes qui ont été faites par Mechoulam et d'autres après 1973 (voir ci-dessous, par exemple).
Pendant près de vingt ans après l'identification du THC, on a cru que ses mécanismes d'action étaient entièrement "non spécifiques". Cependant, dans les années 1980, les résultats obtenus par plusieurs groupes de recherche ont suggéré que ce n'était peut-être pas le cas. Mechoulam et ses collaborateurs ont notamment découvert que certains cannabinoïdes présentaient une stéréosélectivité [7]. Ces résultats ont encouragé la recherche d'un récepteur cannabinoïde dans les tissus des mammifères, et cette recherche a conduit à la découverte de deux récepteurs cannabinoïdes couplés aux protéines G [7-8], le premier (CB1) découvert entre 1988 et 1990 [9-10], et le second (CB2) découvert en 1993 [11]. La preuve obtenue à la fin des années 1980 que les tissus des mammifères expriment le récepteur CB1 a immédiatement suscité la recherche d'une substance chimique produite par ces tissus et capable d'activer ce récepteur. La course à la découverte d'un tel ˜endocannabinoid™ a été remportée par Mechoulam. Il a dirigé des recherches qui ont fourni des preuves convaincantes (i) que la N-arachidonoyl éthanolamine, que lui et ses collaborateurs ont nommée anandamide, est un composé produit de manière endogène qui peut activer le recῥptor CB1 [12], a΅d (ii) que le 2-arachidonoylglycérol est également un endocannabinoïde activant le récepteur cannabinoïde [13]. Très judicieusement, compte tenu de la lipophilie des phytocannabinoïdes comme le THC, Mechoulam avait décidé de rechercher les endocannabinoïdes parmi les composés lipophiles endogènes plutôt que parmi les peptides endogènes, même si certains peptidesῥs, nommés end`rphines, s'étaient déjà avérés, ici à Aberdeen, servir d'activateurs endogènes des récepteurs opioïdes (14). D'autres endocannabinoïdes lipophiles ont également été découverts par la suite [15].
La découverte du système endocannabinoïde a considérablement stimulé la recherche sur les cannabinoïdes, en particulier lorsqu'il est apparu que ce système joue un rôle protecteur important dans plusieurs troubles graves à l'intérieur et à l'extérieur du système nerveux central [16], soulevant la possibilité que certains troubles puissent être traités avec des médicaments qui augmentent les niveaux d'endocannabinoïdes libérés à titre protecteur à l'intérieur et/ou à l'extérieur du système nerveux central (i) en augmentant leurs niveaux via l'inhibition de leur métabolisme ou de leur recapture cellulaire et/ou (ii) en renforçant leur capacité à activer les récepteurs cannabinoïdes par l'administration d'un modulateur allostérique positif de ces récepteurs [16-19].
Parmi les nombreuses autres réalisations de Raphael Mechoulam, on peut citer la conception et la synthèse de nombreux nouveaux cannabinoïdes importants qui servent d'outils expérimentaux précieux ou qui ont un potentiel thérapeutique important. Ces composés synthétiques comprennent, entre autres, les HU-210, HU-211, HU-308 et HU-580. C'est ainsi qu'a été conçu le HU-210, le HU-211 et le HU-308,
(i) Le HU-210 est un analogue synthétique du THC, et un isomère trans, qui se comporte comme un agoniste très puissant et très efficace des récepteurs cannabinoïdes CB1 et CB2 [8] ;
(ii) Le HU-211 est l'énantiomère synthétique cis du HU-210, et son activité en tant qu'agoniste des récepteurs cannabinoïdes est bien moindre que celle du HU-210 [8] ;
(iii) Le HU-308 présente une affinité beaucoup plus grande pour les récepteurs cannabinoïdes CB2 que pour les récepteurs CB1, et est un agoniste sélectif CB2 [8] ;
(iv) Le HU-580 est un ester méthylique synthétique du phyocannabinoïde, l'acide cannabidiolique (CBDA), qui présente une plus grande puissance et une courbe dose-réponse en forme de cloche plus large que le CBDA (ou cannabidiol) en tant qu'amplificateur de l'activation des récepteurs sérotoninergiques 5-HT1A et inhibiteur des signes d'anxiété et des nausées induites par la chimiothérapie chez les rats, et qui est beaucoup plus stable et donc beaucoup plus œdruggable que le CBDA [20).
En conclusion, tout au long de sa carrière de chercheur dans le domaine des cannabinoïdes, Raphael Mechoulam a démontré à maintes reprises une capacité étonnante à trouver des idées originales et importantes qui ont grandement contribué à faire progresser les connaissances sur la pharmacologie préclinique et clinique, la biochimie et la chimie médicinale des cannabinoïdes, et à donner suite à ces idées avec beaucoup d'efficacité. Cela est dû notamment à sa capacité (i) à mettre en place des équipes de recherche très talentueuses dans son laboratoire, à penser à la fois comme un chimiste et comme un biologiste - une combinaison puissante, (ii) à reconnaître comment ses idées/découvertes pourraient être exploitées dans la clinique, et ensuite (iii) à mettre en place des collaborations productives avec des cliniciens, avec des pharmacologues/biologistes précliniques, et avec des sociétés pharmaceutiques. En outre, il convient de noter que son nom de famille est souvent utilisé pour nommer des conférences (par exemple œMechoulam Lecture) et des prix prestigieux tels que le œMechoulam Award de l'International Cannabinoid Research Society™s. Il a lui-même, bien sûr, reçu de nombreux prix exceptionnels (voir https://en.wikipedia.org/wiki/Raphael_Mechoulam), et a écrit ou coécrit de nombreux excellents articles évalués par des pairs, au point qu'il a reçu des œHighly Cited Researcher Awards (par exemple de Clarivate Analytics) en reconnaissance de son classement parmi les 1 % de chercheurs les plus cités dans le monde pour les documents les plus cités dans un domaine spécifique et une année particulière. Je souhaite à Raphi Mechoulam un très joyeux 90e anniversaire !
Références
1. Mechoulam, R. ; Hanuš, L.O. ; Pertwee, R. ; Howlett, A.C. Early phytocannabinoid chemistry to endocannabinoids and beyond. Nat. Rev. Neurosci. 2014, 15, 757-764.
2. Gaoni, Y. ; Mechoulam, R. Isolation, structure et synthèse partielle d'un constituant actif du haschisch. J. Amer. Chem. Soc. 1964, 86, 1646-1647.
3. Mechoulam, R. ; Gaoni, Y. La configuration absolue du Δ1-tétrahydrocannabinol, le principal constituant actif du haschisch. Tetrahedron Letters 1967, 8, 1109-1111.
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