Con motivo del 90 cumpleaños de Raphael Mechoulam, el profesor Roger Pertwee, catedrático emérito de la Universidad de Aberdeen y miembro de la Junta Directiva de la AIMC desde hace muchos años, ha escrito el siguiente texto.
90 cumpleaños del profesor Raphael Mechoulam, científico y pionero de los cannabinoides.
Escuela de Ciencias Médicas, Instituto de Ciencias Médicas, Universidad de Aberdeen, Aberdeen, Escocia, Reino Unido.
El 5 de noviembre de 2020, el profesor Raphael Mechoulam, ampliamente reconocido como uno de los más grandes científicos en el campo de la investigación de los cannabinoides, y que sigue siendo un investigador activo, celebrará su 90 cumpleaños. Raphael Mechoulam nació en Bulgaria pero, junto con sus padres judíos, emigró a Israel en 1949. En 1952 se licenció en bioquímica por la Universidad Hebrea de Jerusalén y posteriormente se doctoró en química por el Instituto Weizmann de Rehovot, cerca de Tel Aviv. A continuación, realizó una investigación postdoctoral en el Instituto Rockefeller de Nueva York, antes de regresar a la Universidad Hebrea de Jerusalén en 1965, donde fue nombrado Profesor Asociado en 1972 y Profesor de Química Médica en 1975. Es en la Universidad Hebrea donde comenzó su prestigiosa carrera de investigación sobre los cannabinoides, y donde todavía se encuentra. A continuación se destacan algunos de sus grandes logros relacionados con los cannabinoides.
Cuando Raphael Mechoulam comenzó sus experimentos con cannabinoides en la década de 1960, ya se había llevado a cabo una cantidad considerable de investigación, desde mediados del siglo XIX, sobre la química de la planta de Cannabis, incluyendo la elucidación de la estructura del cannabinol, que es sólo uno de los muchos componentes cannabinoides (fitocannabinoides) del cannabis [1]. Sin embargo, fueron Mechoulam y algunos de sus colaboradores de la Universidad Hebrea quienes, en una serie de artículos que comenzaron en 1963 [2-5], informaron por primera vez del aislamiento, la elucidación de la estructura, la estereoquímica y la actividad del "9-tetrahidrocannabinol ("9-THC), que es el principal constituyente psicoactivo del cannabis, y que originalmente se denominó "1-THC [2-3]. También comunicaron el aislamiento y la elucidación estructural y la síntesis química de numerosos cannabinoides adicionales, como el cannabidiol [4], el cannabigerol, el cannabicromeno y algunos ácidos carboxílicos cannabinoides, logros que, por ejemplo, facilitaron enormemente la determinación de las acciones farmacológicas del cannabis y sus fitocannabinoides [1]. Es importante destacar que Mechoulam editó y también contribuyó con capítulos, al igual que yo, a un libro titulado "Marihuana" [6] que es una excelente y muy útil fuente histórica de información sobre el estado del arte de la química, farmacología, metabolismo y efectos clínicos del cannabis/cannabinoides hasta 1973, y también sobre la información que allanó el camino a nuevos descubrimientos importantes sobre los cannabinoides que fueron realizados por Mechoulam y otros después de 1973 (por ejemplo, véase más abajo).
Durante casi dos décadas tras la identificación del THC, se creyó que sus mecanismos de acción eran totalmente "inespecíficos". Sin embargo, en la década de 1980, los resultados obtenidos por varios grupos de investigación sugirieron que esto podría no ser cierto. Entre ellos se encontraban los descubrimientos de Mechoulam y sus colaboradores, que demostraban que ciertos cannabinoides presentaban estereoselectividad [7]. Estos descubrimientos alentaron la búsqueda de un receptor cannabinoide en los tejidos de los mamíferos, y esta búsqueda condujo al descubrimiento de dos receptores cannabinoides acoplados a proteínas G [7-8], el primero (CB1) descubierto entre 1988 y 1990 [9-10], y el segundo (CB2) descubierto en 1993 [11]. Las pruebas obtenidas a finales de la década de 1980 de que los tejidos de los mamíferos expresan el receptor CB1 impulsaron inmediatamente la búsqueda de una sustancia químicaῬ producida porᾠestos tejidos que pudiera activar este receptor. La carrera por descubrir tal ˜endocannabinoide™ la ganó Mechoulam. Dirigió una investigación que aportó pruebas convincentes de (i) que la N-araquidonoil etanolamina, que él y sus colaboradores denominaron anandamida, es un compuesto de producción endógena que puede activar el recῥptor CB1 [12], y (ii) que el 2-araquidonoilglicerol también es un endocannabinoide activador del receptor cannabinoide [13]. Muy sabiamente, dada la lipofilia de fitocannabinoides como el THC, Mechoulam había decidido buscar endocannabinoides entre los compuestos lipofílicos endógenos en lugar de péptidos endógenos, a pesar de que ya se había descubierto, aquí en Aberdeen, que ciertos peptidῥs, denominados end`rfinas, servían como activadores endógenos de los receptores opioides (14). Posteriormente también se descubrieron otros endocannabinoides lipofílicos [15].
El descubrimiento del sistema endocannabinoide impulsó enormemente la investigación sobre cannabinoides, especialmente cuando posteriormente surgieron pruebas de que este sistema desempeña importantes funciones protectoras en varios trastornos graves tanto dentro como fuera del sistema nervioso central [16], Esto planteó la posibilidad de que algunos trastornos pudieran tratarse con fármacos que aumentaran los niveles de endocannabinoides liberados de forma protectora dentro y/o fuera del sistema nervioso central mediante (i) el aumento de sus niveles a través de la inhibición de su metabolismo o recaptación celular y/o (ii) el refuerzo de su capacidad para activar los receptores cannabinoides mediante la administración de un modulador alostérico positivo de estos receptores [16-19].
Otros muchos logros de Raphael Mechoulam han sido el diseño y la síntesis de numerosos cannabinoides novedosos que sirven como valiosas herramientas experimentales o tienen un importante potencial terapéutico. Estos compuestos sintéticos incluyen, entre muchos otros, HU-210, HU-211, HU-308 y HU-580. Así,
(i) HU-210 es un análogo sintético del THC, y un isómero trans, que se comporta como un agonista de los receptores cannabinoides CB1 y CB2 muy potente y de gran eficacia [8];
(ii) HU-211 es el enantiómero cis sintético de HU-210, y muestra una actividad mucho menor que HU-210 como agonista del receptor cannabinoide [8];
(iii) El HU-308 muestra una afinidad mucho mayor por los receptores cannabinoides CB2 que por los CB1, y es un agonista selectivo CB2 [8];
(iv) HU-580 es un éster metílico sintético del fitocannabinoide ácido cannabidiólico (CBDA), que muestra una mayor potencia y una curva dosis-respuesta en forma de campana más amplia que el CBDA (o cannabidiol) como potenciador de la activación de los receptores serotoninérgicos 5-HT1A y como inhibidor de los signos de ansiedad y de las náuseas inducidas por la quimioterapia en ratas, y que es mucho más estable y, por tanto, mucho más "medicable" que el CBDA [20).
En conclusión, a lo largo de su carrera investigadora en el campo de los cannabinoides, Raphael Mechoulam ha demostrado una y otra vez una asombrosa capacidad para aportar ideas originales e importantes que han ayudado enormemente a avanzar en el conocimiento de la farmacología preclínica y clínica, la bioquímica y la química medicinal de los cannabinoides, y para llevarlas a cabo con gran eficacia. Esto se debe, entre otras cosas, a su capacidad (i) para crear equipos de investigación de gran talento en su laboratorio, para pensar como químico y como biólogo - una poderosa combinación, (ii) para reconocer cómo sus ideas/descubrimientos podrían explotarse en la clínica, y luego (iii) para establecer colaboraciones productivas con clínicos, con farmacólogos/biólogos preclínicos y con empresas farmacéuticas. Además, cabe destacar que su apellido se utiliza a menudo para dar nombre a conferencias magistrales (por ejemplo, "Conferencia Mechoulam") y a prestigiosos premios, como el "Premio Mechoulam" de la Sociedad Internacional de Investigación sobre Cannabinoides. Él mismo, por supuesto, ha recibido muchos premios destacados (véase https://en.wikipedia.org/wiki/Raphael_Mechoulam), y ha sido autor o coautor de muchos excelentes artículos revisados por pares, hasta el punto de que ha recibido "Highly Cited Researcher Awards" (por ejemplo, de Clarivate Analytics) en reconocimiento a su clasificación entre el 1% de los investigadores más citados del mundo en un campo específico y un año concreto. Le deseo a Raphi Mechoulam un feliz 90 cumpleaños.
Referencias
1. Mechoulam, R.; Hanuš, L.O.; Pertwee, R.; Howlett, A.C. Early phytocannabinoid chemistry to endocannabinoids and beyond. Nat. Rev. Neurosci. 2014, 15, 757-764.
2. Gaoni, Y.; Mechoulam, R. Isolation, structure and partial synthesis of an active constituent of hashish. J. Amer. Chem. Soc. 1964, 86, 1646-1647.
3. Mechoulam, R.; Gaoni, Y. The absolute configuration of Δ1-tetrahydrocannabinol, the major active constituent of hashish. Tetrahedron Letters 1967, 8, 1109-1111.
4. Mechoulam, R.; Shvo, Y. Hachís. 1. The structure of cannabidiol. Tetrahedron 1963, 19, 2073-2078.
5. Mechoulam, R.; Shani A.; Edery H.; Grunfeld, Y. Chemical basis of hashish activity. Science 1970, 169, 611-612.
6. Mechoulam, R. Marijuana. Chemistry, pharmacology, metabolism, and clinical effects; Academic Press, Nueva York, EE.UU., 1973.
7. Howlett, A.C.; Barth F.; Bonner T.I.; Cabral G.; Casellas P.; Devane W.A.; Felder C.C.; Herkenham, M.; Mackie, K.; Martin, B.R.; Mechoulam, R.; Pertwee, R.G. Unión Internacional de Farmacología. XXVII. Clasificación de los receptores cannabinoides. Pharmacol. Rev. 2002, 54, 161-202.
8. Pertwee, R.G.; Howlett, A.C.; Abood, M.E.; Alexander, S.P.H.; Di Marzo, V.; Elphick, M.R.; Greasley, P.J.; Hansen, H.S.; Kunos, G.; Mackie, K.; Mechoulam, R.; Ross, R.A. Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica. LXXIX. Los receptores cannabinoides y sus ligandos: más allá de CB1 y CB2. Pharmacol. Rev. 2010, 62, 588-631.
9. Devane, W.A.; Dysarz, F.A.; Johnson, M.R; Melvin, L.S.; Howlett, A.C. Determinación y caracterización de un receptor cannabinoide en cerebro de rata. Mol. Pharmacol. 1988, 34, 605-613.
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